相关术语定义

遗传学相关

• 双等位基因：涉及基因的父源和母源两个等位基因
• 级联检测：对确诊遗传性综合征患者的高危家属进行识别、告知和检测的流程
• 密码子：DNA或RNA中编码氨基酸或终止蛋白合成信号的3个核苷酸序列
• 外显子：最终存在于mRNA分子中的基因组区域，分为编码区和非编码区
• 基因变异：DNA序列的改变，既往称为突变
• 生殖系DNA：来源于卵子或精子、可传递给子代的DNA
• 生殖系致病变异：已知与疾病相关的基因改变，可能致病变异临床意义与致病变异一致
• 表型：个体可观察到的特征集合
• 意义不明确的变异：尚无明确证据证明与疾病相关的基因改变，多数最终会被重新分类为良性
• 多基因panel检测：一次检测评估多个基因的遗传学检测
• 单位点检测：检测单个基因特定位点的遗传学检测，常用于已知家族生殖系致病变异可解释全家族表型时的高危家属检测
• 体细胞镶嵌：合子后发生的DNA改变，可影响不同数量的细胞或特定组织，有遗传性综合征典型表现但生殖系基因检测阴性时需怀疑该情况

疾病相关

• 家族性腺瘤性息肉病（FAP）特殊表型
  • Gardner综合征：APC基因相关表型，包括骨瘤、软组织肿瘤、硬纤维瘤、牙齿异常
  • Turcot综合征：罕见APC基因相关表型，伴脑肿瘤，包括髓母细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤
• 新斯皮格尔曼分期：十二指肠切除术后应用于空肠的斯皮格尔曼分类系统
• 胃近端高危特征
  • 地毯样改变：息肉广泛分布，几乎无正常intervening胃黏膜
  • 息肉样隆起：息肉融合，厚度及高度通常≥2~3cm
  • 白色黏膜斑：息肉上方边界清晰的苍白黏膜区域，大小>2~3cm

疾病概述

• 疾病属性：不可治愈的全身性癌症易感综合征，存在较高的发病和死亡风险
• 差异特点：不同综合征在遗传方式、发病年龄、表型表现、癌症风险方面存在差异
• 常见癌种风险：结直肠、十二指肠、壶腹、胃等胃肠道部位癌症风险最高
• 额外风险：存在胃、十二指肠、壶腹等肠外癌症，以及甲状腺、子宫内膜、脑等胃肠道外癌症风险

常见腺瘤性息肉病综合征特征

家族性腺瘤性息肉病（FAP）

• 基本特征：由APC基因生殖系致病变异导致，常染色体显性遗传，约25%为新发变异，人群患病率为1:2800~1:18000，占所有结直肠癌的1%以下
• 基因-表型相关性：
  • 经典FAP：对应密码子1250~1464区域变异
  • 衰减型FAP（AFAP）：对应密码子1157、311412、1595~2843区域变异
  • 硬纤维瘤：对应密码子1400~1493区域变异
  • 先天性视网膜色素上皮肥大：对应密码子148~2043区域变异
  • 甲状腺癌：对应密码子140~1309区域变异
• 息肉表型：经典FAP结直肠通常>100枚腺瘤，息肉多在1020岁出现，平均13.416岁，全结肠均匀分布；胃可见胃底腺息肉、腺瘤；小肠可见十二指肠腺瘤、壶腹腺瘤
• 良性表现
  • 肠外表现：硬纤维瘤（好发于密码子1444之后变异，腹部硬纤维瘤是FAP第二大死因，多发生于结肠切除术后，危险因素包括家族硬纤维瘤史、女性、APC基因1399密码子3'侧变异、腹腔镜全结直肠切除回肠储袋肛管吻合术）；Gardner综合征相关表现（颌骨/颅骨/长骨骨瘤、表皮/皮脂腺囊肿、脂肪瘤、纤维瘤、牙齿异常）；肾上腺腺瘤（13%~27%患者可见，多无功能，无需常规筛查）；中枢神经系统肿瘤（罕见，以髓母细胞瘤为主）
• 恶性肿瘤风险
  • 甲状腺癌：患病率2%16%，女性患者相对风险可达普通人群160倍，多为筛状桑葚型，双侧多灶，平均发病年龄2533岁，病死率低
  • 结直肠癌：无风险降低干预时，终身结直肠癌（CRC）风险＞90%，既往78%的FAP患者死亡归因于CRC，平均发病年龄39岁左右
  • 其他：十二指肠癌、壶腹癌、肝母细胞瘤等
• 登记管理获益：症状先证者CRC发生率61.6%，症状前筛查亲属仅1.9%；登记可将CRC发生率从40%降至3%，平均生存期从58年提升至74年；筛查患者CRC相关死亡率为0%-3.3%，远低于症状性患者的19.2%-58%
• 管理推荐：在遗传性登记体系内开展症状前监测，由胃肠病学家、遗传咨询师、外科医师等多学科团队支持

衰减型FAP（AFAP）

• 致病基因：APC，遗传方式：常染色体显性
• 息肉表型：结直肠通常10~100枚腺瘤；胃可见胃底腺息肉、腺瘤；小肠可见十二指肠腺瘤、壶腹腺瘤；息肉出现、手术需求及结直肠癌发生时间均晚于经典FAP
• 额外特征：相关癌症包括结直肠癌、胃癌、十二指肠癌、壶腹癌、筛状桑葚型甲状腺乳头状癌；肠外表现较经典FAP少见或罕见；80岁累计结直肠癌风险约69%，平均发病年龄58岁

MUTYH相关息肉病（MAP）

• 致病基因：MUTYH，遗传方式：常染色体隐性，由MUTYH双等位致病变异引起，人群单等位致病变异携带率1%-2%，人群患病率为1:20000~1:60000
• 息肉表型：结直肠通常10~100枚腺瘤，也可出现100-1000枚腺瘤，可存在增生性息肉和无蒂锯齿状病变；双等位致病变异检出率随腺瘤数量升高：10-19枚为1%-4%，20-99枚为4.5%-20%，≥100枚为7%-15%；胃可见胃底腺息肉、腺瘤；小肠可见十二指肠腺瘤
• 恶性肿瘤风险：CRC风险43%-63%，平均诊断年龄40-60岁，最早21岁发病，可无腺瘤直接发生CRC，息肉数量不预测CRC风险；部分结肠切除相比扩大结肠切除，CRC风险、息肉负荷、再手术率均升高
• 肠外表现：十二指肠腺瘤发生率14%-34%，中位诊断年龄48-51岁，多为Spigelman分期（SS）I-II期；十二指肠癌风险0.35%-1.8%，平均诊断年龄61-64岁，可无十二指肠腺瘤直接发病；胃腺瘤发生率2.7%，胃底腺息肉发生率6%，胃癌发生率≤1%；75岁时皮肤癌17%、卵巢癌10%、膀胱癌6%
• 单等位MUTYH致病变异不明确增加腺瘤或CRC风险，筛查依据个人/家族息肉、CRC史确定

聚合酶校对相关息肉病（PPAP）

• 致病基因：POLD1、POLE，遗传方式：常染色体显性，由POLD1/POLE外切酶结构域致病变异引起
• 息肉表型：结直肠30~100枚腺瘤；小肠可见十二指肠腺瘤
• 结直肠表现：POLE变异者70.5%患CRC，中位年龄44.5岁，74.3%有1-100枚腺瘤，中位年龄36岁；POLD1变异者44%患CRC，中位年龄41岁，66.6%有2-70枚腺瘤，中位年龄40岁
• 肠外表现：POLD1相关癌症包括结直肠癌、子宫内膜癌、中枢神经系统肿瘤、乳腺癌；POLE相关癌症包括结直肠癌、十二指肠癌、子宫内膜癌、中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌

NTHL1肿瘤综合征

• 致病基因：NTHL1，遗传方式：常染色体隐性，由NTHL1双等位致病变异引起，欧洲人群患病率约1/114770
• 息肉表型：结直肠<100枚腺瘤，可存在增生性息肉和无蒂锯齿状病变
• 结直肠表现：95%患者有2-150枚腺瘤，49%患CRC，平均诊断年龄55岁
• 肠外表现：相关癌症包括结直肠癌、乳腺癌（55%，平均49岁）、子宫内膜癌（27%，平均60岁）、尿路上皮癌（20%，平均58岁）、中枢神经系统肿瘤、血液系统肿瘤、皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌、宫颈癌

AXIN2相关息肉病

• 致病基因：AXIN2，遗传方式：常染色体显性，由AXIN2杂合致病变异引起
• 息肉表型：结直肠<10枚至>100枚腺瘤，可伴锯齿状息肉
• 额外特征：相关癌症为结直肠癌，多在60岁左右发病；肠外表现包括少牙畸形（缺失>6颗非智齿恒牙，最常见）、毛发和软骨发育不全，可能与乳腺癌相关

MLH3相关息肉病综合征

• 致病基因：MLH3，遗传方式：常染色体隐性，由MLH3双等位致病变异引起，肿瘤多为微卫星稳定
• 息肉表型：结直肠30枚至>100枚腺瘤
• 额外特征：相关癌症包括结直肠癌、乳腺癌、脑肿瘤；息肉病发病年龄48-52岁，表型从attenuated到弥漫性

MSH3相关息肉病综合征

• 致病基因：MSH3，遗传方式：常染色体隐性，由MSH3双等位致病变异引起，肿瘤表现为四核苷酸重复不稳定性
• 息肉表型：结直肠20枚至>100枚腺瘤；少数患者可出现十二指肠息肉病
• 额外特征：相关癌症包括结直肠癌、胃癌、中枢神经系统肿瘤（星形细胞瘤）；肠外表现包括肝、肾、卵巢囊肿、甲状腺腺瘤、胃印戒细胞癌等；40-50岁诊断attenuated息肉病

MBD4相关肿瘤综合征

• 致病基因：MBD4，遗传方式：常染色体隐性，由MBD4双等位致病变异引起，人群患病率＞1/100万
• 息肉表型：结直肠15枚至>100枚腺瘤
• 额外特征：相关癌症包括结直肠癌、急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、葡萄膜黑色素瘤、脑膜瘤、乳腺癌等；attenuated息肉病平均诊断年龄43岁

综合征疑似指征

• 个体累计lifetime结直肠腺瘤≥10个，尤其是腺瘤发病年龄早、伴个人/家族结直肠癌史
• 家族成员存在已知遗传性结直肠息肉病或癌症综合征（无论是否检出相关基因致病变异）
• 个人/家族有早发性结直肠癌史
• 存在遗传性腺瘤性息肉病综合征相关特定肠外表现
• 风险评估信息要求：至少包含3代家族史，明确癌症/息肉的诊断类型、发病年龄、既往基因检测结果等

生殖系基因检测推荐

检测适用人群

• 累计lifetime腺瘤性结直肠息肉≥20个：推荐行多基因Panel检测（MGPT）
• 累计lifetime腺瘤性结直肠息肉10~19个：建议行MGPT，优先推荐<60岁、有个人/一级亲属结直肠癌史者检测，无相关史的高龄人群可考虑暂缓
• 存在FAP相关肠外表现（硬纤维瘤、甲状腺筛状桑葚样癌、双侧/多灶性先天性视网膜色素上皮肥大、肝母细胞瘤）：推荐行APC基因单基因检测
• 有综合征临床特征或家族史：优先检测有临床表型的先证者
• 早发性结直肠癌（<50岁确诊）：推荐行MGPT
• 未患病但高危人群
  • 已知家族存在生殖系致病变异：若单个基因可解释全家族临床表型，行针对已知家族致病变异的单位点或单基因检测；否则行匹配表型的多基因panel检测
  • 家族史提示腺瘤性息肉病综合征，但受累家属未行基因检测或结果不可获得：行至少包含APC、AXIN2、BMPR1A、EPCAM、GREM1、MLH1、MSH2、MSH3、MSH6、MUTYH、NTHL1、POLD1、POLE、PMS2、PTEN、SMAD4、STK11的多基因panel检测

检测相关关键要点

• MGPT最低需包含APC、AXIN2、BMPR1A、EPCAM、GREM1、MLH1、MSH2、MSH3、MSH6、MUTYH、NTHL1、POLD1、POLE、PMS2、PTEN、SMAD4、STK11等17个相关基因
• 家族存在已知致病变异且符合表型时，可直接行对应单基因检测
• 既往检测未覆盖最低要求基因、个人/家族癌症史有变化者，建议重新评估检测必要性，可转诊至遗传专科
• ≥20个结直肠腺瘤但MGPT结果无意义者，可考虑转诊评估APC嵌合可能性，无法评估者按病因未明结肠息肉病（CPUE）管理
• 罕见息肉病综合征患者建议转诊至专科中心管理
• 若家族存在其他无法通过单位点检测或有限多基因panel解释的癌症，可考虑更广范围的多基因panel检测

检测结果管理

• 致病变异/可能致病变异：该变异与疾病相关，遵循对应致病变异的管理建议，为高危家属提供级联检测
• 意义不明确的变异：该变异无临床可操作性，疾病影响证据不足，根据个人和家族癌症史管理患者，不对家属检测该变异
• 检测阴性：根据个人和家族癌症史管理患者
• 先证者检出致病变异：患者接受对应综合征管理，风险亲属行级联检测，检出变异者行综合征管理，未检出者按普通人群筛查
• 风险亲属拒绝检测：按检出变异的标准行综合征管理
• 先证者未行/拒绝检测：风险亲属行MGPT，未检出致病变异者需结合家族表型发病年龄、患者偏好个体化决定是否继续综合征相关监测

结直肠监测与手术管理

基线内镜监测

• 经典FAP风险人群（APC致病变异携带者、未检测但有家族史）：10~15岁行基线结肠镜，出现直肠出血、腹泻症状的息肉病高风险患者立即行诊断性结肠镜
• 衰减型FAP、MAP风险人群（APC致病变异携带者、MUTYH双等位致病变异携带者、未检测但有家族史）：18~20岁行基线结肠镜
• POLE/POLD1等相关综合征：25-30岁开始，或早于家族最年轻息肉病/结直肠癌诊断年龄5/10年
• 筛查间隔：常规间隔13年，根据息肉数量、大小、组织学调整；手术高风险或需延迟手术的患者，可每612个月行结肠镜作为手术替代或过渡方案

内镜操作要求

• 报告需分别记录结肠、直肠的息肉数量、大小范围，辅助手术决策
• ≥4mm息肉尽量切除，≥10mm无黏膜下浸润特征的息肉需行内镜下切除

手术选择

• 核心术式：全结肠切除回肠直肠吻合术（IRA）、全结直肠切除回肠储袋肛管吻合术（IPAA）
• 直肠腺瘤>20个需手术者：若优先降低后续直肠切除和直肠癌风险，建议选择IPAA
• 直肠腺瘤≤20个（直肠不受累）需手术者：建议选择IRA改善术后生活质量
• 手术决策需个体化：结合结直肠癌风险、直肠受累情况、症状、硬纤维瘤风险、手术功能影响、社会心理因素，建议多学科团队参与
• 手术指征
  • 绝对指征：侵袭性结直肠癌、息肉≥1000枚、内镜无法切除的进展期腺瘤、息肉负荷相关症状、多发伴高级别上皮内瘤变腺瘤、无法完成内镜监测、显著临床症状（难治性缺铁性贫血、腹痛、梗阻）
  • 相对指征：多个伴高级别上皮内瘤变或≥10mm的腺瘤、息肉负荷过大无法有效监测、随访间期息肉大小/数量明显增加、腺瘤100-1000枚、少量伴HGD腺瘤且多发≥10mm腺瘤、polyp burden临床显著增加、轻度症状

术后监测

• IRA或IPAA术后每年行下消化道内镜检查，息肉大、病理级别高、数量多者需缩短间隔；末端回肠造口患者，可每3年行回肠镜检查，同时每年行造口视诊
• 所有>4mm的息肉需切除；息肉>50100枚、≥10mm、伴高级别上皮内瘤变或息肉负荷快速增加的患者，每36个月随访，可考虑化学预防
• 息肉负荷无法经内镜联合化学预防控制者，需考虑二次手术

化学预防

结直肠化学预防

• 禁止用化学预防替代有手术指征患者的结肠切除术
• 可个体化选择舒林酸150mg bid或塞来昔布400mg bid作为内镜监测的辅助手段，降低结肠、直肠、储袋的息肉负荷，但对手术需求、癌症风险的影响不明确

十二指肠息肉病化学预防

• 适用人群：Spigelman分期Ⅲ、Ⅳ期十二指肠息肉病患者，经风险获益沟通后可考虑使用，作为内镜监测及切除的辅助手段，不能替代必要的十二指肠切除术
• 可选方案：塞来昔布400mg 每日两次；厄洛替尼单药或联合舒林酸，需充分沟通不良反应（如痤疮样皮疹）
• 目前无证据支持上述方案的长期效果及对手术/癌症无进展生存期的获益

上消化道管理

上消化道病变特征

十二指肠及壶腹病变

• 预防性结肠切除术后，十二指肠癌为FAP首要癌症死因，诊断年龄多为52-67岁，占FAP癌症死亡的21%
• 十二指肠腺瘤发生率：成年FAP患者50%-90%，＜18岁人群可达52%但多无临床意义
• Spigelman分期（SS）：根据息肉数量、大小、组织学、dysplasia程度评分，0-IV期对应十二指肠癌风险0%-16%，其中IV期风险达16%
• 壶腹腺瘤发生率50%-90%，风险随SS升高而上升，IV期风险达12%，壶腹癌诊断年龄多为48-68岁

十二指肠远端小肠病变

• 十二指肠远端非进展性小肠肿瘤发生率25%-76%，与十二指肠SS相关但临床意义小，空肠、回肠癌罕见
• 十二指肠切除术后，59%患者随访55个月出现空肠息肉，21%为进展性，十二指肠球部腺瘤发生率10.9%，内镜切除难度大

胃病变

• 胃息肉以胃底腺息肉（FGP）为主，发生率可达90%，39%伴低级别dysplasia，3%伴高级别dysplasia（HGD，多≥10mm或形态不规则）
• 胃腺瘤发生率30%-50%，组织学分肠型、小凹型、幽门腺型
• 西方人群胃腺癌发生率1.3%-5%，中位诊断年龄50-52岁，多起源于腺瘤dysplasia，少数来自FGP伴HGD
• 胃癌高危内镜特征：近端胃弥漫性息肉、≥2-3cm白色黏膜斑、≥2-3cm息肉样隆起、≥10-20mm孤立息肉

上内镜监测

• 适用人群：FAP、衰减型FAP、MAP、POLE/POLD1相关综合征患者，建议开展，需观察十二指肠乳头
• 起始年龄：FAP、衰减型FAP、POLE/POLD1相关综合征为2025岁，MAP为3035岁，家族有上消化道表型者可提前
• 监测间隔：根据十二指肠息肉病Spigelman（SS）分期调整，SS 0期每35年、Ⅰ期每3年、Ⅱ期每23年、Ⅲ期每612个月、Ⅳ期每36个月复查

上内镜操作要求

• 基线检查时即使乳头外观正常也可考虑活检，随访时乳头大小/形态改变需活检；监测期间需充分显露壶腹，前视或帽辅助前视内镜无法完全评估乳头时，需使用侧视十二指肠镜
• 采用高清白光内镜结合虚拟/染色色素内镜，充分充气观察清洁黏膜；报告需记录胃息肉的大小、数量、受累部位，以及癌变相关高危特征（地毯样改变、息肉样隆起、≥10mm孤立息肉、白色黏膜斑）；胃窦息肉单独记录，多为腺瘤，可考虑切除；近端与远端息肉需分别送检病理；窄带成像可增强近端胃腺瘤显影，染色色素内镜可提高antral腺瘤检出率
• 十二指肠部分切除术后患者，术后2年开始监测吻合口及近端空肠，间隔根据新Spigelman分期（息肉大小、数量、病理）确定

干预指征

• 十二指肠腺瘤>10mm或任何高级别上皮内瘤变：建议行治疗干预，内镜或手术切除需根据疾病负荷、患者偏好、内镜团队经验个体化选择；十二指肠/壶腹癌为胰十二指肠切除术绝对指征；内镜无法处理的Ⅳ期病变或伴高级别上皮内瘤变的Ⅲ期病变，可考虑保留胰腺的十二指肠切除术（PSD），PSD建议在专业中心开展，术前可考虑行小肠胶囊内镜排除无症状进展期小肠病变
• 壶腹腺瘤≥10mm、伴高级别上皮内瘤变、伴胰胆症状且导管内扩展≤10mm，无十二指肠切除术指征者：建议行内镜下壶腹切除术；壶腹腺瘤导管内浸润＞10mm建议行手术治疗
• 胃息肉切除指征：建议切除所有antral息肉、近端息肉样隆起、≥10mm息肉、胃腺瘤、白色黏膜斑；＞20mm病变建议整块切除，降低HGD及复发风险；＜10mm的胃底腺息肉（FGPs）切除获益尚不明确，伴低级别上皮内瘤变（LGD）的FGPs临床意义有限
• 胃手术指征：绝对指征为黏膜内或浸润性腺癌；相对指征为多灶HGD、内镜无法切除的伴HGD高危病变、无法安全完成内镜监测

肠外监测与管理

甲状腺

• FAP、衰减型FAP患者18岁考虑行基线甲状腺超声，正常者每5年复查，有结节者根据结节进展调整间隔；基线正常者5年甲状腺癌累积发生率＜2%，伴结节者为10%

硬纤维瘤

• 有可触及腹部包块者行腹盆腔影像学检查，有硬纤维瘤家族史者术前可考虑检查，不推荐常规筛查

肝母细胞瘤

• APC致病变异患儿的家长需知情筛查无明确证据支持，可个体化选择是否从出生到5岁每3-6个月行甲胎蛋白检测及肝脏超声

病因未明结肠息肉病（CPUE）管理

• 诊断标准：累计结直肠腺瘤≥10个且MGPT阴性；人群筛查中61-71岁人群≥10枚腺瘤发生率2%-3.2%，≥20枚腺瘤患者中96.7%无明确致病变异
• 疾病预后：基线肠镜CRC检出率约19.3%，中位年龄58.3岁；随访中23.9%患者息肉数量增加，10%-67%因息肉负荷需结肠手术，随访期CRC发生率5.7%-7.4%；上消化道病变：十二指肠息肉/腺瘤发生率随结直肠腺瘤数量升高，≥50枚腺瘤患者可出现十二指肠癌；胃息肉、胃腺瘤少见；发病可能与生活方式、环境暴露相关，需排除治疗相关息肉病、锯齿状息肉病综合征
• 结直肠管理：≥20个腺瘤者每1~3年行结肠镜检查，出现结直肠癌或息肉无法经内镜控制者需行结肠切除术；10-19枚腺瘤：结肠镜根据息肉特征调整间隔
• 上消化道管理：诊断时行基线上内镜检查，后续根据Spigelman分期、胃/壶腹息肉情况监测；10-19枚腺瘤多次正常可停止监测
• 甲状腺管理：≥20个腺瘤者行基线甲状腺超声，后续参考FAP/衰减型FAP的推荐监测